Su un'imponente rupe con pareti a strapiombo sorge la città di San Leo, i cui primi abitanti furono gli Umbro-Sabelli, i Galli e i Romani.
Sul finire del III secolo, giunse nel Montefeltro, dalla Dalmazia, San Leone al quale si deve la diffusione del cristianesimo che si propagò rapidamente in tutta la regione circostante, fino alla creazione della Diocesi di Montefeltro (l'antico nome di San Leo).
La morte di Leone è fatta risalire al 360. Il suo corpo venne deposto in un sarcofago di pietra di cui si conserva, nel Duomo, il coperchio. Altra testimonianza della sua permanenza sul masso leontino è il sacello, luogo di preghiera, su cui sorse la Pieve.
Nel VI secolo San Leo divenne un borgo civilmente organizzato: Procopio di Cesarea annota la città fra le roccheforti della regione.
Nel 538 Vitige, re dei Goti, vi collocò un presidio di cinquecento uomini ma, battuto da Belisario, fu costretto a cedere ai Bizantini. A distanza di pochi anni, l'intera regione fu occupata dai Longobardi cui la sottrasse Pipino, re dei Franchi, che in seguito la donò alla Chiesa.
Documentata è a San Leo, nel IX secolo, la presenza del Duca Orso, capo della Pentapoli montana; egli donò alla Pieve il famoso ciborio e favorì l'espandersi della Diocesi. Il Duca Orso fu presente il 20 febbraio 885, al Placito feretrano, la sentenza emessa da scabini e dativi sui diritti di proprietà terriera che il vescovo di Rimini vantava sul monastero di San Marino. Il Placito feretrano è il documento più antico conservato nell'archivio governativo della Repubblica di San Marino.
Nella inespugnabile fortezza di San Leo cercò riparo nel 961 Berengario II, re del Regno Italico, battuto a Pavia da Ottone I di Germania. L'assedio, durato alcuni mesi, diede prova della straordinaria funzione difensiva ricoperta dalla piccola città. Egli cedette ad Ottone nel dicembre del 963; prima imprigionato, con la moglie Willa, nella fortezza, fu poi trasportato a Bamberga, dove morì dopo due anni. Ottone I restituì alla Chiesa San Leo, dopo avervi soggiornato e dopo aver rilasciato diplomi "In monte Feretrano ad Sanctum Leonem" oppure "In monte Feretri ad petram Sancti Leonis", sicchè può dirsi che San Leo fu, in quel tempo, la più piccola e certamente l'ultima capitale del Regno Italico.
Dall'anno mille, in omaggio al Santo patrono Leone, la città fu denominata San Leo.
Legata a San Leo è la vicenda di Cagliostro, misterioso avventuriero che caratterizzò il secolo dei Lumi. Nato a Palermo nel 1743, visse di espedienti durante la gioventù, divenendo un personaggio di spicco negli ambienti massonici dell'epoca. La sua fama di alchimista e guaritore raggiunse le corti più importanti d'Europa dove gli fu possibile stringere amicizie con personaggi di spicco: alla corte di Versaille conobbe il potentissimo cardinale di Rohan che lo coinvolse nel misterioso affaire du collier, un complotto che diffamò la regina Maria Antonietta e aprì la strada alla rivoluzione francese. Sfidò apertamente la Chiesa fondando a Londra una loggia di Rito egiziano e assumendo il titolo di "Gran Cofto". Il Sant'Uffizio non tardò a colpirlo emettendo una condanna a morte per eresia e attività sediziose. La pena fu commutata da papa Pio VI nel carcere a vita, da scontare nelle galere della fortezza di San Leo dove egli morirà il 26 agosto 1795, portando con se tutti i segreti di un'esistenza inquieta e avventurosa.